Cukrzyca typu 2 może chronić przed rakiem przełyku – nowe badania

Jak genetyka i cukrzyca łączą się z rakiem przełyku?

Genetyczna predyspozycja do cukrzycy typu II może zmniejszać ryzyko raka przełyku, a metformina wykazuje działanie ochronne – wyniki badania z wykorzystaniem randomizacji mendelowskiej dostarczają nowych dowodów na złożone powiązania między tymi schorzeniami.

Cukrzyca typu II (T2DM) stanowi poważne wyzwanie dla zdrowia publicznego, dotykając około jedną na jedenaście osób dorosłych na świecie. Równocześnie rak przełyku (EC) pozostaje nowotworem o wysokiej śmiertelności i złym rokowaniu w momencie diagnozy. Choć wcześniejsze badania epidemiologiczne wskazywały na możliwe związki między T2DM a różnymi nowotworami, w tym wątroby, jelita grubego i piersi, to wyniki dotyczące raka przełyku były niejednoznaczne. Randomizacja mendelowska (MR) umożliwia wykorzystanie polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) jako zmiennych instrumentalnych do ustalenia zależności przyczynowych, oferując przewagę nad tradycyjnymi badaniami obserwacyjnymi poprzez minimalizację potencjalnych czynników zakłócających.

Naukowcy przeprowadzili badanie wykorzystujące dwubieżną metodę randomizacji mendelowskiej w połączeniu z meta-analizą, aby wyjaśnić przyczynowe związki między T2DM, jej leczeniem a ryzykiem rozwoju raka przełyku. “Nasze badanie miało na celu zbadanie przyczynowego związku między cukrzycą typu II a ryzykiem raka przełyku oraz ocenę wpływu trzech powszechnie przepisywanych leków w leczeniu T2DM – metforminy, insuliny i gliclazidu – na ryzyko rozwoju raka przełyku” – wyjaśniają autorzy badania.

Jakie metody pozwalają odkryć przyczynowe związki?

Dane wykorzystane w badaniu pochodziły z badań asocjacji genomowej (GWAS) dostępnych w projekcie Integrative Epidemiology Unit (IEU) Open GWAS. Naukowcy zastosowali rygorystyczne procedury kontroli jakości przy wyborze zmiennych instrumentalnych, w tym próg istotności (P<5×10^-8), analizę nierównowagi sprzężeń (LD) oraz próg częstości rzadkiego allelu (MAF). Do analizy przyczynowej wykorzystano trzy różne metody: inverse variance weighted (IVW), MR-Egger oraz metodę ważonej mediany.

Wyniki badania wykazały, że genetyczna predyspozycja do T2DM może być związana ze zmniejszonym ryzykiem raka przełyku. W czterech zbiorach danych GWAS związanych z T2DM wykazano istotność statystyczną: “finn-b-E4\_DM2” [iloraz szans (OR), 0,999528; 95% przedział ufności (CI): 0,999187–0,99987; P=0,007], “finn-b-T2D” (OR, 0,999503; 95% CI: 0,999154–0,999852; P=0,005), “finn-b-E4\_DM2\_STRICT” (OR, 0,999506; 95% CI: 0,999153–0,999860; P=0,006) oraz “finn-b-T2D\_WIDE” (OR, 0,999554; 95% CI: 0,999142–0,999967; P=0,03).

Meta-analiza szacunków przyczynowych uzyskanych metodą IVW potwierdziła istotny związek przyczynowy między T2DM a rakiem przełyku, przy czym T2DM wiązała się ze zmniejszoną częstością występowania raka przełyku (OR, 0,999612; 95% CI: 0,999468–0,999756; P=0,01; I²=0%). Czy wobec tego cukrzyca może paradoksalnie chronić przed rakiem przełyku? Wyniki badania sugerują taką możliwość, choć efekt ochronny wydaje się być stosunkowo niewielki.

Jeśli chodzi o wpływ leków przeciwcukrzycowych, meta-analiza szacunków przyczynowych wykazała, że metformina ma związek przyczynowy ze zmniejszoną częstością występowania raka przełyku (OR, 0,988954; 95% CI: 0,979044–0,998963; P=0,03; I²=0%), podczas gdy insulina i gliclazid nie wykazały istotnego związku z rakiem przełyku. Jest to ważna informacja dla klinicystów, ponieważ sugeruje, że metformina może oferować dodatkowe korzyści w postaci ochrony przed rakiem przełyku u pacjentów z T2DM.

Wcześniejsze badania dotyczące związku między T2DM a rakiem przełyku przynosiły niespójne wyniki. Niektóre meta-analizy wykazały pozytywną korelację między T2DM a rakiem przełyku, ale te ustalenia mogą być mniej wiarygodne ze względu na potencjalne czynniki zakłócające, odwrotne efekty przyczynowe i heterogeniczność wśród włączonych badań. Z drugiej strony, duże badanie kohortowe czarnych i białych weteranów amerykańskich wykazało zmniejszone ryzyko raka przełyku wśród osób z cukrzycą. Obecne badanie wspiera wniosek, że T2DM ma wpływ przyczynowy na zmniejszone ryzyko raka przełyku, choć efekt ochronny T2DM przed rakiem przełyku jest ograniczony.

Jeśli chodzi o wpływ leków na raka przełyku, wyniki sugerują, że metformina pełni rolę ochronną, podczas gdy insulina i gliclazid nie. “Nasze wyniki są zgodne z wcześniejszymi badaniami kohortowymi opartymi na analizach kohort populacyjnych, wzmacniając dowody na związek przyczynowy między stosowaniem metforminy a zmniejszonym ryzykiem raka przełyku” – podkreślają autorzy badania.

Mechanizm, przez który metformina wpływa na rozwój raka przełyku, pozostaje niejasny, mimo licznych badań badających jej potencjalne mechanizmy biologiczne. Metformina może poprawiać insulinooporność i modulować hiperinsulinemię poprzez złożone szlaki sygnalizacji komórkowej, takie jak przerywanie wiązania insuliny z receptorem insulinowym lub receptorem insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 oraz aktywacja szlaku kinazy białkowej aktywowanej przez 5′-adenozynomonofosforan (AMPK).

Jakie wyzwania i ograniczenia napotykają badania?

Badanie ma kilka mocnych stron. Po pierwsze, zastosowano podejście dwubieżnej randomizacji mendelowskiej, które umożliwia wnioskowanie przyczynowe przy użyciu instrumentów genetycznych, minimalizując wpływ niemierzalnych czynników zakłócających i odwrotnej przyczynowości w porównaniu do tradycyjnych badań obserwacyjnych. Po drugie, przeprowadzono meta-analizę opartą na szacunkach przyczynowych IVW, co zwiększyło wielkość próby i umożliwiło dokładniejsze oszacowanie przyczynowości. Po trzecie, wszystkie dane GWAS wykorzystane w badaniu pochodziły od osób pochodzenia europejskiego, co zmniejsza wpływ stratyfikacji populacji. Po czwarte, wdrożono szereg środków kontroli jakości, w tym ustalenie progów dla wyboru zmiennych instrumentalnych, przeprowadzenie analiz wrażliwości i ocenę heterogeniczności, w celu zminimalizowania błędów i zwiększenia solidności wyników.

Istnieją jednak pewne ograniczenia, które należy wziąć pod uwagę. Analizy opierały się wyłącznie na zbiorczych danych GWAS od osób pochodzenia europejskiego, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników na inne grupy rasowe i etniczne. Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu wyników do populacji o różnym pochodzeniu. Po drugie, możliwe jest, że w zagregowanych danych wykorzystanych w badaniu MR wystąpiło nakładanie się danych. Niestety, badacze nie mieli środków do oszacowania zakresu nakładania się danych w badaniu. Po trzecie, każda metoda MR zastosowana w badaniu ma swoje mocne i słabe strony, co prowadzi do niespójnych wyników między trzema zastosowanymi metodami. Chociaż wykryto heterogeniczność i pleiotropię w wybranych SNP, aby uzasadnić użycie IVW jako głównego podejścia, czynniki te mogą nadal wprowadzać pewien stopień niepewności do wyników.

Ponadto, niektóre zbiory danych GWAS zawierały stosunkowo małą liczbę wybranych SNP, ale problem ten rozwiązano przeprowadzając meta-analizę, aby zrekompensować niedobór SNP w niektórych cechach. Wreszcie, raka przełyku można sklasyfikować na dwa główne podtypy histopatologiczne: rak płaskonabłonkowy przełyku (ESCC) i gruczolakorak przełyku (EAC). Kohorta GWAS wykorzystana w tym badaniu dla raka przełyku opiera się na populacji europejskiej, gdzie częstość występowania EAC wynosi od 30% do 50%. Dlatego autorzy uważają, że wyniki z tej kohorty odzwierciedlają oba podtypy. Wcześniejsze badania obserwacyjne wykazały, że osoby z cukrzycą mają umiarkowanie zwiększone ryzyko raka przełyku, przy czym silniejszy związek obserwowano w przypadku EAC. Aby ulepszyć projekt badania, przyszłe badania mogą rozważyć przeprowadzenie analizy podtypów w celu określenia specyficznych skutków przyczynowych ekspozycji odpowiednio na ESCC i EAC.

Jakie są implikacje tego badania dla praktyki klinicznej? Czy lekarze powinni preferować metforminę jako lek pierwszego wyboru u pacjentów z T2DM, szczególnie tych z podwyższonym ryzykiem raka przełyku? Wyniki badania dostarczają dodatkowych argumentów za stosowaniem metforminy, ale decyzje kliniczne powinny uwzględniać indywidualne potrzeby pacjenta i inne czynniki.

Badanie to stanowi ważny krok w zrozumieniu złożonych powiązań między T2DM, jej leczeniem a ryzykiem raka przełyku. “Wyniki naszych badań potwierdzają hipotezę, że istnieje związek przyczynowy między T2DM a zmniejszoną częstością występowania raka przełyku. Potwierdzono przyczynowy związek między stosowaniem metforminy a zmniejszonym ryzykiem raka przełyku. Jednak nie zaobserwowano związków przyczynowych zarówno dla insuliny, jak i gliclazidu w odniesieniu do ryzyka raka przełyku” – konkludują autorzy.

Przyszłe badania populacyjne i mechanistyczne są niezbędne, aby dalej wyjaśnić złożone wzajemne oddziaływanie między tymi wieloma ekspozycjami a rakiem przełyku. W szczególności, badania skupiające się na konkretnych podtypach raka przełyku mogłyby dostarczyć bardziej szczegółowych informacji na temat tego związku.

Czy metformina może stać się elementem strategii profilaktyki przeciwnowotworowej u pacjentów z T2DM? Badanie dostarcza obiecujących wyników, ale konieczne są dalsze badania, aby potwierdzić te ustalenia i lepiej zrozumieć mechanizmy leżące u podstaw obserwowanych efektów. Tymczasem klinicyści mogą rozważyć potencjalne korzyści przeciwnowotworowe metforminy jako dodatkowy argument przy wyborze optymalnej terapii dla pacjentów z T2DM.

Czy wyniki zmieniają praktykę kliniczną?

To badanie wnosi istotny wkład do rosnącego zasobu dowodów sugerujących, że metformina może mieć działanie przeciwnowotworowe wykraczające poza jej pierwotne zastosowanie w leczeniu cukrzycy. Wcześniejsze badania wykazały już potencjalne korzyści metforminy w odniesieniu do innych nowotworów, takich jak rak jelita grubego i piersi. Obecne badanie rozszerza te ustalenia na raka przełyku, podkreślając potencjał metforminy jako leku o wielokierunkowym działaniu.

Warto zauważyć, że badanie to wykorzystało zaawansowaną metodologię randomizacji mendelowskiej, która oferuje przewagę nad tradycyjnymi badaniami obserwacyjnymi. Randomizacja mendelowska wykorzystuje losową segregację alleli podczas mejozy, co minimalizuje wpływ potencjalnych czynników zakłócających i odwrotnej przyczynowości. Jest to szczególnie istotne w badaniu złożonych relacji między chorobami metabolicznymi a nowotworami, gdzie tradycyjne badania obserwacyjne mogą prowadzić do mylących wniosków z powodu licznych czynników zakłócających.

Jakie są mechanizmy, przez które T2DM może zmniejszać ryzyko raka przełyku? Jest to intrygujące pytanie, które wymaga dalszych badań. Jedna z hipotez sugeruje, że pewne aspekty metabolizmu glukozy lub działania insuliny mogą mieć ochronny wpływ na komórki przełyku. Alternatywnie, może to być związane z zachowaniami zdrowotnymi lub interwencjami medycznymi, które są częstsze wśród osób z T2DM. Podobnie, mechanizmy przeciwnowotworowego działania metforminy nie są w pełni poznane, ale mogą obejmować aktywację szlaku AMPK, który reguluje metabolizm komórkowy i proliferację.

To badanie ma również implikacje dla przyszłych badań klinicznych. Czy metformina mogłaby być stosowana profilaktycznie u osób z wysokim ryzykiem raka przełyku, nawet jeśli nie mają T2DM? Czy istnieją specyficzne podgrupy pacjentów z T2DM, które mogłyby odnieść największe korzyści z leczenia metforminą w kontekście profilaktyki raka? Te pytania mogą stanowić podstawę do projektowania przyszłych badań interwencyjnych.

Z perspektywy zdrowia publicznego, wyniki tego badania podkreślają złożoność relacji między chorobami przewlekłymi. Choć T2DM jest generalnie postrzegana jako stan zwiększający ryzyko wielu chorób współistniejących, to w przypadku raka przełyku sytuacja może być bardziej złożona. Zrozumienie tych niuansów może prowadzić do bardziej spersonalizowanych podejść do zarządzania ryzykiem chorób u pacjentów z T2DM.

Dla klinicystów, wyniki te oferują dodatkową perspektywę przy podejmowaniu decyzji o leczeniu pacjentów z T2DM. Metformina, już zalecana jako lek pierwszego wyboru dla większości pacjentów z T2DM, może mieć dodatkowe korzyści w zakresie zmniejszania ryzyka raka przełyku. Jest to szczególnie istotne dla pacjentów, którzy mogą mieć podwyższone ryzyko tego nowotworu z powodu innych czynników, takich jak palenie tytoniu, spożywanie alkoholu lub przewlekła choroba refluksowa przełyku.

Warto również zauważyć, że badanie to nie wykazało istotnego związku między stosowaniem insuliny lub gliclazidu a ryzykiem raka przełyku. Jest to uspokajająca informacja dla pacjentów, którzy wymagają tych leków do kontroli poziomu glukozy we krwi.

Podsumowując, to badanie dostarcza cennych informacji na temat złożonych powiązań między T2DM, jej leczeniem a ryzykiem raka przełyku. Wyniki sugerują, że genetyczna predyspozycja do T2DM może być związana ze zmniejszonym ryzykiem raka przełyku, a metformina może oferować dodatkowe korzyści w postaci ochrony przed tym nowotworem. Konieczne są dalsze badania, aby potwierdzić te ustalenia i lepiej zrozumieć mechanizmy leżące u ich podstaw, ale wyniki te już teraz mogą informować decyzje kliniczne dotyczące leczenia pacjentów z T2DM.

Podsumowanie

\- Genetyczna predyspozycja do cukrzycy typu 2 może zmniejszać ryzyko rozwoju raka przełyku
\- Metformina wykazuje działanie ochronne przeciw rakowi przełyku, w przeciwieństwie do insuliny i gliclazidu
\- Badanie wykorzystało zaawansowaną metodę randomizacji mendelowskiej i meta-analizę danych GWAS
\- Efekt ochronny cukrzycy typu 2 przed rakiem przełyku jest stosunkowo niewielki
\- Mechanizm działania ochronnego metforminy nie jest do końca poznany
\- Badanie opierało się na danych od osób pochodzenia europejskiego, co ogranicza możliwość uogólnienia wyników
\- Wyniki mogą wpłynąć na decyzje kliniczne dotyczące wyboru terapii u pacjentów z cukrzycą typu 2

Bibliografia

Lin Ye, Lin Junhuang, Xu Hui, Hong Zhinuan and Kang Mingqiang. Causal relationship between type II diabetes mellitus, metformin, insulin, gliclazide, and esophageal cancer—insights from two-sample Mendelian randomization study and meta-analysis. Journal of Thoracic Disease 2025, 17(1), 243-253. DOI: https://doi.org/10.21037/jtd-24-1152.