Inhibitory SGLT2 chronią nerki u pacjentów z cukrzycą typu 2

Czy inhibitory SGLT2 chronią nerki u pacjentów z T2D?

Inhibitory SGLT2 wykazują ochronne działanie na nerki zarówno na czczo, jak i po posiłku – wyniki badania RACELINES potwierdzają bezpieczeństwo terapii skojarzonej

Cukrzyca typu 2 (T2D) często wiąże się z hiperfiltrację kłębuszkową, która może prowadzić do nieodwracalnego uszkodzenia nefronów i rozwoju przewlekłej choroby nerek (CKD). Szczególnie niebezpieczne jest zjawisko hiperfiltacji poposiłkowej, gdyż pojedynczy posiłek może powodować wzrost wskaźnika filtracji kłębuszkowej (GFR) o 40-100%, co znacząco obciąża barierę filtracyjną. Biorąc pod uwagę, że większość dnia spędzamy w stanie poposiłkowym, zjawisko to może przyspieszać postępującą utratę funkcji nerek.

Inhibitory SGLT2 (sodium-glucose cotransporter 2), takie jak empagliflozyna, zmniejszają stężenie glukozy we krwi poprzez hamowanie jej reabsorpcji w kanaliku proksymalnym, powodując glikozurię. Co istotne, leki te poprawiają twarde punkty końcowe związane z nerkami u osób z cukrzycą i bez niej, działając w sposób niezależny od glukozy. “Obserwowana zmiana hemodynamiki nerek na czczo przez inhibitory SGLT2 została zaproponowana jako główny mechanizm ochronny nerek” – piszą autorzy badania.

Jakie mechanizmy kryją się za działaniem inhibitorów SGLT2 i DPP-4?

Inhibitory DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4), takie jak linagliptyna, zmniejszają poziom glukagonu i poprawiają kontrolę glikemii w T2D poprzez blokowanie degradacji endogennych hormonów inkretynowych, szczególnie GLP-1. Ich działanie jest najbardziej wyraźne w stanie poposiłkowym. Chociaż leki z tej grupy nie poprawiają twardych punktów końcowych nerkowych w badaniach klinicznych, niedawne badanie FLOW pokazuje, że blisko spokrewnione agonisty receptora GLP-1 wykazują takie działanie.

Badacze postawili hipotezę, że wzrost poziomu glukagonu wywołany przez inhibitory SGLT2 może osłabiać ich wpływ na zmniejszenie nadciśnienia kłębuszkowego, przez co inhibitory SGLT2 mogą być mniej skuteczne w stanie poposiłkowym. Ponadto, zakładając, że inhibitory DPP-4 działają głównie w fazie poposiłkowej, zbadano, czy można modulować tę potencjalnie zmniejszoną skuteczność w stanie poposiłkowym poprzez hamowanie poziomu glukagonu za pomocą inhibitora DPP-4 linagliptyny.

Badanie RACELINES (Renal Actions of Combined Empagliflozin and LINagliptin in type 2 diabetES) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem klinicznym fazy IV, które oceniało wpływ empagliflozyny i linagliptyny w monoterapii oraz terapii skojarzonej w porównaniu z rozpoczęciem i intensyfikacją leczenia pochodną sulfonylomocznika gliklazydem na funkcję hemodynamiczną nerek na czczo i po posiłku u osób z T2D leczonych metforminą, bez CKD.

Do badania włączono 59 pacjentów, głównie mężczyzn (84,7%), w średnim wieku 65,8 lat, z czasem trwania cukrzycy 9,7 lat. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do trzech grup terapeutycznych: A) 8 tygodni empagliflozyny, a następnie dodanie 8-tygodniowej terapii linagliptyną (EMPA-LINA), B) 8 tygodni linagliptyny, a następnie dodanie 8-tygodniowej terapii empagliflozyną (LINA-EMPA) lub C) 8 tygodni gliklazydu, a następnie intensyfikacja dawki gliklazydu (GLIC-GLIC).

Jakie zmiany hemodynamiczne ujawnia badanie RACELINES?

Głównym punktem końcowym była zmiana mierzonego wskaźnika filtracji kłębuszkowej (mGFR) na czczo i po posiłku, wyznaczonego na podstawie klirensu jocheksolu. Wyniki badania wykazały, że empagliflozyna w monoterapii (EMPA0-8w) istotnie zmniejszyła mGFR na czczo w porównaniu z gliklazydem. Podobnie, dodanie empagliflozyny do linagliptyny (EMPA8-16w) zmniejszyło mGFR na czczo. Ogólnie, terapia EMPA-LINA zmniejszyła mGFR na czczo w porównaniu z GLIC-GLIC (p=0,022), podczas gdy LINA-EMPA nie wykazała takiego efektu (p=0,512).

Co ciekawe, w stanie poposiłkowym, zarówno EMPA-LINA, jak i LINA-EMPA zmniejszyły mGFR. Empagliflozyna zmniejszyła ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe (PGLO) i opór naczyniowy efferentny (RE), bez wpływu na opór naczyniowy afferentny (RA), zarówno na czczo, jak i po posiłku. Wskazuje to, że mechanizm zmniejszenia mGFR i PGLO przy hamowaniu SGLT2 jest prawdopodobnie spowodowany rozszerzeniem naczyń efferentnych (zmniejszenie RE) raczej niż zwężeniem naczyń afferentnych (zwiększenie RA).

Wbrew początkowym hipotezom, nie zaobserwowano interakcji między empagliflozyną a linagliptyną w terapii skojarzonej w zakresie mGFR, ani na czczo, ani po posiłku. Również porównanie EMPA-LINA z LINA-EMPA nie wykazało istotnych różnic, co wskazuje, że łączny wpływ na mGFR nie był związany z wcześniejszym lekiem stosowanym w monoterapii.

“Nasze badanie wykazało, że u osób z cukrzycą typu 2 bez jawnej choroby nerek, leczonych stabilną dawką metforminy, korzystne efekty inhibitora SGLT2 empagliflozyny są zachowane w stanie poposiłkowym” – podsumowują autorzy badania.

Co mówią zmiany tubularne i systemowe po terapii?

Analizując szczegółowo efekty tubularne, empagliflozyna zwiększała osmolalność moczu i 24-godzinne wydalanie glukozy oraz zmniejszała pH moczu. Linagliptyna zwiększała klirens wolnej wody. Gliclazyd nie zmieniał funkcji kanalików. Empagliflozyna w terapii skojarzonej (EMPA8-16w) podobnie zwiększała osmolalność moczu i 24-godzinne wydalanie glukozy, ale zmniejszała klirens wolnej wody i pH moczu. Nie wykryto zmian w funkcji kanalików przy stosowaniu linagliptyny (LINA8-16w) lub gliklazydu (GLIC8-16w).

Ciekawe obserwacje dotyczyły także parametrów antropometrycznych i hemodynamiki systemowej. Empagliflozyna w monoterapii i terapii skojarzonej zmniejszała masę ciała, podczas gdy gliclazyd ją zwiększał. Ciśnienie tętnicze skurczowe (SBP), rozkurczowe (DBP) i średnie ciśnienie tętnicze (MAP) ulegały poprawie pod wpływem empagliflozyny w monoterapii i terapii EMPA-LINA. Linagliptyna (LINA8-16w) zwiększała częstość akcji serca. LINA-EMPA zmniejszała SBP, podczas gdy GLIC-GLIC zmniejszał SBP i MAP. Empagliflozyna w monoterapii i terapii skojarzonej zwiększała hematokryt, podczas gdy gliclazyd obniżał poziom hemoglobiny.

Badanie RACELINES jest pierwszym badaniem, które analizowało zmiany w funkcji hemodynamicznej nerek wywołane inhibicją SGLT2 w stanie poposiłkowym. “Ponieważ ludzie spędzają większość dnia w stanie poposiłkowym, hiperfiltacja poposiłkowa jest uważana za czynnik stymulujący postępującą utratę funkcji nerek poprzez wywieranie długotrwałego stresu fizycznego na barierę filtracyjną i zwiększanie zapotrzebowania nerek na tlen w celu ułatwienia reabsorpcji kanalikowej, szczególnie w T2D i CKD” – podkreślają badacze.

Czy mechanizmy efektów nefroprotekcyjnych są niezależne od fazy posiłkowej?

Warto zauważyć, że chociaż inhibitory SGLT2 nie były pierwotnie opracowane jako leki nefroprotekcyjne, ich zdolność do zmniejszania ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego zarówno na czczo, jak i po posiłku może stanowić kluczowy mechanizm ochrony nerek. W kontekście tego, że pacjenci z cukrzycą typu 2 spędzają większość dnia w stanie poposiłkowym, utrzymanie tego efektu po posiłku jest szczególnie istotne dla długoterminowej ochrony funkcji nerek.

Jaki mechanizm stoi za zmniejszeniem mGFR i ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego przy inhibicji SGLT2? Badanie wskazuje, że jest to prawdopodobnie spowodowane rozszerzeniem naczyń efferentnych (zmniejszenie RE) raczej niż zwężeniem naczyń afferentnych (zwiększenie RA). Jest to zgodne z wynikami wcześniejszych badań mechanistycznych. Zrozumienie tego mechanizmu jest kluczowe dla optymalizacji terapii nefroprotekcyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Warto zauważyć, że w poprzednim badaniu autorzy stwierdzili, że upośledzona wrażliwość na insulinę jest związana z dysfunkcją hemodynamiczną wewnątrznerkową. Dlatego należy zachować ostrożność przy ekstrapolacji efektów lekowych znalezionych w populacji badania z T2D i nadwagą z upośledzoną wrażliwością na insulinę na inne populacje. Chociaż inhibitory SGLT2 i DPP4 nie wpływają bezpośrednio na wrażliwość na insulinę, zwiększone poziomy insuliny mają bezpośredni wpływ na hemodynamikę nerek. Różnice w wrażliwości na insulinę lub podstawowym stężeniu insuliny między populacjami mogą prowadzić do różnych efektów kombinacji leków na wynik hemodynamiczny nerek.

Jakie implikacje kliniczne płyną z badań?

Jednym z najważniejszych wniosków z badania jest to, że korzystna redukcja mGFR przy inhibicji SGLT2 jest utrzymana zarówno na czczo, jak i w stanie poposiłkowym podczas łączenia inhibitora SGLT2 z inhibitorem DPP-4 i nie jest zależna od wyboru początkowego leku w monoterapii. Ma to istotne implikacje kliniczne, ponieważ sugeruje, że terapia skojarzona tymi lekami może zapewnić zarówno skuteczną kontrolę glikemii, jak i ochronę nerek, niezależnie od kolejności wprowadzania leków.

Co ciekawe, badacze nie zaobserwowali wpływu na wydalanie sodu przez empagliflozynę, co potwierdza wcześniejsze badania, które wykazały, że proksymalne efekty natriuretyczne inhibitorów SGLT2 są prawdopodobnie kompensowane w ciągu pierwszych 24 godzin przez dystalne (tj. downstream) mechanizmy kanalikowe. Obserwowane zmniejszenie klirensu wolnej wody przez empagliflozynę może być również mechanizmem kompensacyjnym w celu złagodzenia poliurii i utraty płynów ustrojowych.

Interesujące jest to, że sama linagliptyna i EMPA-LINA miały tendencję do zmniejszania redukcji klirensu wolnej wody, co jest mechanizmem prawdopodobnie zapośredniczonym przez wpływ GLP-1 na PGE2.

Jakie ograniczenia uwidaczniają wyniki badań?

Badanie to ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, napotkano problemy z dostępnością PAH z powodu światowego wstrzymania jego produkcji, co zmusiło badaczy do testowania tylko jocheksolem w podgrupie populacji badanej. Miało to wpływ na drugorzędowe punkty końcowe, które należy interpretować jako generujące hipotezy. Po drugie, populacja składała się głównie ze starszych białych mężczyzn bez jawnej choroby nerek, z których większość (66%) otrzymywała stabilną dawkę inhibitorów RAS, co może utrudniać ekstrapolację na populację kobiet, osób innych ras lub w inny sposób odmienną. Analizy wrażliwości wykazały jednak, że wyniki były niezależne od stosowania inhibitorów RAS lub statyn. Po trzecie, poposiłkowe redukcje glukozy przez EMPA8-16w lub LINA8-16w były większe niż te przez GLIC8-16w. Jednak różnice glikemiczne były niewielkie, a analizy wrażliwości nie wykazały zmiany wyników. Wreszcie, ponieważ bezpośrednie pomiary wewnątrznerkowe nie są możliwe u ludzi, badacze polegali na pomiarach na poziomie całej nerki i szacunkach hemodynamiki kłębuszkowej. Ponadto, równania Gomeza wymagają założeń, które nie są zwalidowane w stanie poposiłkowym.

Co lekarze mogą wynieść z tych badań?

Jakie są praktyczne implikacje tych wyników dla lekarzy? Po pierwsze, potwierdzają one, że inhibitory SGLT2 mogą być bezpiecznie stosowane w terapii skojarzonej z inhibitorami DPP-4 u pacjentów z T2D, bez obawy o utratę ich korzystnego wpływu na hemodynamikę nerek. Po drugie, sugerują, że kolejność wprowadzania tych leków nie ma istotnego znaczenia dla ich efektu nefroprotekcyjnego, co daje lekarzom większą elastyczność w dostosowywaniu terapii do indywidualnych potrzeb pacjenta.

Badanie to otwiera również nowe pytania badawcze. Biorąc pod uwagę bardziej wyraźne efekty agonistów receptora GLP-1 na glukagon w porównaniu do inhibitorów DPP-4, potrzebne są dalsze badania, aby wykazać, czy ten neutralny wpływ na hemodynamikę nerek pozostaje przy połączeniu agonisty receptora GLP-1 i inhibitora SGLT2.

Podsumowując, badanie RACELINES dostarcza cennych informacji na temat wpływu inhibitorów SGLT2 i DPP-4 na funkcję hemodynamiczną nerek w stanie na czczo i po posiłku u osób z T2D. Wyniki te mają istotne implikacje dla optymalizacji terapii u pacjentów z cukrzycą typu 2, szczególnie w kontekście ochrony funkcji nerek i zapobiegania rozwojowi przewlekłej choroby nerek. Jak podsumowują autorzy: “U osób z T2D bez jawnej choroby nerek leczonych stabilną dawką metforminy, terapia skojarzona z inhibitorem DPP-4 jest bezpieczna, ma korzystny wpływ na kontrolę glikemii i nie utrudnia korzystnych odpowiedzi mGFR na inhibicję SGLT2 u pacjentów z T2D.”

Podsumowanie

Badanie RACELINES wykazało, że inhibitory SGLT2, w szczególności empagliflozyna, skutecznie chronią nerki u pacjentów z cukrzycą typu 2 poprzez zmniejszanie wskaźnika filtracji kłębuszkowej (mGFR) i ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego. Co istotne, działanie to utrzymuje się zarówno na czczo, jak i po posiłku. Mechanizm ochronny polega głównie na rozszerzeniu naczyń efferentnych, a nie na zwężeniu naczyń afferentnych. Terapia skojarzona z inhibitorami DPP-4 jest bezpieczna i nie wpływa negatywnie na efekt nefroprotekcyjny, niezależnie od kolejności wprowadzania leków. Empagliflozyna wykazuje również korzystny wpływ na parametry metaboliczne, w tym masę ciała i ciśnienie tętnicze. Wyniki badania mają istotne znaczenie kliniczne, potwierdzając skuteczność inhibitorów SGLT2 w ochronie nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2, szczególnie w kontekście długotrwałego działania w stanie poposiłkowym.