Test wyzwania gliclazidem w diagnostyce MODY – przypadek kliniczny

Czy błędna diagnoza cukrzycy typu 1 może opóźnić właściwe leczenie o 8 lat?

Test wyzwania gliclazidem (GCT) z seryjnym pomiarem C-peptydu okazał się skutecznym narzędziem w identyfikacji cukrzycy monogenowej typu MODY u młodej pacjentki pierwotnie zdiagnozowanej z cukrzycą typu 1. Przypadek opisany przez zespół z Wielkiej Brytanii i opublikowany w czasopiśmie naukowym pokazuje, jak funkcjonalny test diagnostyczny może wypełnić lukę w diagnostyce w regionach o ograniczonym dostępie do testowania genetycznego. Młoda kobieta, leczona insuliną przez 8 lat z powodu częstych epizodów hipoglikemii, po potwierdzeniu diagnozy HNF1-alfa MODY i zmianie terapii na gliclazyd osiągnęła znaczącą poprawę kontroli glikemii.

Cukrzyca monogenowa typu MODY (maturity-onset diabetes of the young) stanowi mniej niż 2% wszystkich przypadków cukrzycy i często jest błędnie rozpoznawana jako typ 1 lub typ 2. Mutacje w genie HNF1-alfa są najczęstszą przyczyną MODY w populacjach zachodnich, a schorzenie zazwyczaj ujawnia się w okresie dojrzewania lub wczesnej dorosłości. W przeciwieństwie do autoimmunologicznej cukrzycy typu 1, pacjenci z MODY nie wymagają terapii insulinowej i często wykazują wyjątkowo dobrą odpowiedź na niskodawkowe pochodne sulfonylomocznika, takie jak gliclazyd.

Jak przebiegała ośmioletnia droga do właściwej diagnozy?

20-letnia studentka medycyny zgłosiła się początkowo do ośrodka zdrowia z objawami zakażenia dróg moczowych, gdzie przypadkowo wykryto u niej znaczną hiperglikemię. Na podstawie wieku i obrazu klinicznego postawiono diagnozę cukrzycy typu 1 i włączono terapię insulinową w schemacie bazowo-bolusowym (insulina długo- i krótkodziałająca). Przez kolejne 8 lat pacjentka pozostawała na terapii insulinowej z regularną modyfikacją dawek, deklarując dobrą współpracę w leczeniu. Mimo to nadal doświadczała częstych epizodów hipoglikemii, co skłoniło ją do zasięgnięcia drugiej opinii diagnostycznej.

Ponowna diagnostyka w specjalistycznym ośrodku ujawniła HbA1c na poziomie 66 mmol/mol (norma <42 mmol/mol) oraz losowe poziomy C-peptydu wynoszące 320 pmol/l i 450 pmol/l w dwóch osobnych pomiarach. Przeciwciała anty-GAD (przeciw dekarboksylazie kwasu glutaminowego) oraz przeciwciała przeciw komórkom wysp trzustkowych były ujemne. Kalkulator MODY z Exeter wskazywał na ponad 10% prawdopodobieństwo MODY, uwzględniając wiek w momencie rozpoznania, zachowany C-peptyd, brak autoprzeciwciał oraz wywiad rodzinny obciążony cukrzycą (ojciec ze stanem przedcukrzycowym, praprababka ze strony matki z cukrzycą typu 2).

Na czym polegał test wyzwania gliclazidem?

Ze względu na ograniczony dostęp do testowania genetycznego w tym okresie, zdecydowano się na przeprowadzenie testu wyzwania gliclazidem (GCT) po odstawieniu insuliny. Pacjentka przyjęła 75 g bezwodnej glukozy w dwóch warunkach – raz z 80 mg gliclazidu, raz bez leku – w odstępie tygodniowym. Przed każdym testem zapewniono 10-godzinne głodzenie, a próbki krwi pobierano co 30 minut przez 3 godziny w celu oznaczenia glukozy kapilarnej, glukozy żylnej oraz C-peptydu. Aby zapewnić porównywalność wyników, pacjentka utrzymywała identyczny wzorzec dietetyczny i aktywności fizycznej przez 3 dni przed każdym testem.

Wyniki testu wykazały istotne różnice w poziomach C-peptydu i glukozy. 30 minut po spożyciu glukozy poziom C-peptydu wynosił 450 pmol/l bez gliclazidu i wzrósł do 708 pmol/l z gliclazidem – wzrost o 57,3%, co potwierdziło zachowaną funkcję komórek beta z wrażliwością na terapię pochodnymi sulfonylomocznika. Szczytowy poziom glukozy w osoczu żylnym osiągnął 19 mmol/l bez gliclazidu i 16,4 mmol/l z gliclazidem po 120 minutach, podczas gdy glukoza kapilarna osiągnęła szczyt na poziomie 18,3 mmol/l bez leku i 17,1 mmol/l z lekiem.

Co wykazało ostateczne testowanie genetyczne?

Kilka miesięcy później uzyskano zgodę na finansowanie, a pacjentkę skierowano do ośrodka testowania MODY w Exeter w Wielkiej Brytanii. Badanie genetyczne potwierdziło diagnozę HNF1-alfa MODY. Całkowicie odstawiono insulinę i rozpoczęto terapię niskodawkowym gliclazidem (20-40 mg dziennie). W ciągu 2 lat obserwacji HbA1c poprawiło się z 66 do 36 mmol/mol, przy znaczącej redukcji epizodów hipoglikemii. Pacjentka kontynuuje terapię gliclazidem z regularnym monitorowaniem parametrów cukrzycy.

„Wczesna identyfikacja MODY może umożliwić przejście z insuliny na pochodne sulfonylomocznika, poprawiając kontrolę glikemii i jakość życia pacjentów” – podkreślają autorzy publikacji. Zmiana terapii przyniosła nie tylko poprawę parametrów biochemicznych, ale przede wszystkim eliminację uciążliwych hipoglikemii, które przez lata negatywnie wpływały na codzienne funkcjonowanie młodej kobiety.

Dlaczego gliclazyd jest tak skuteczny w HNF1-alfa MODY?

C-peptyd stanowi użyteczny marker endogennej produkcji insuliny – jest to fragment peptydowy odszczepiany od proinsuliny i wydzielany w równomolowych ilościach z insuliną przez komórki beta trzustki. W cukrzycy typu 1, charakteryzującej się autoimmunologiczną destrukcją komórek beta i absolutnym niedoborem insuliny, poziomy C-peptydu są zazwyczaj niskie lub niewykrywalne. Z kolei w cukrzycy typu 2, gdzie dominuje insulinooporność, poziomy C-peptydu są często prawidłowe lub podwyższone z powodu kompensacyjnej nadmiernej sekrecji przez funkcjonujące komórki beta.

Mutacje HNF1-alfa wiążą się z zachowanymi poziomami C-peptydu i brakiem autoimmunizacji. HNF1-alfa MODY charakteryzuje się osłabioną odpowiedzią insulinową i C-peptydową wczesnej fazy na glukozę z powodu upośledzonego wyczuwania glukozy przez komórki beta i zaburzonej regulacji transkrypcyjnej. Pochodne sulfonylomocznika, takie jak gliclazyd, wzmacniają wydzielanie insuliny w MODY poprzez bezpośrednie zamykanie kanałów potasowych wrażliwych na ATP (K-ATP), omijając tym samym wadliwy szlak sygnalizacyjny zależny od ATP.

U opisywanej pacjentki, pomimo że szczytowy poziom C-peptydu był wyższy bez gliclazidu, odpowiedź wczesnej fazy była lepsza z lekiem. Ta rozbieżność może odzwierciedlać opóźnioną kinetykę wydzielania insuliny, typową dla pacjentów z MODY. Prosty test funkcjonalny wspierał diagnozę MODY przed potwierdzeniem genetycznym.

Jakie znaczenie ma test GCT w codziennej praktyce diabetologicznej?

Przypadek ten podkreśla wyzwania diagnostyczne związane z MODY, szczególnie w systemach ochrony zdrowia o ograniczonych zasobach, bez łatwego dostępu do testowania genetycznego. HNF1-alfa MODY często prezentuje się z cechami klinicznymi przypominającymi zarówno cukrzycę typu 1, jak i typu 2, ale jej leczenie różni się znacząco ze względu na unikalną patofizjologię. Gliclazyd może być wysoce skuteczny u tych pacjentów poprzez stymulację resztkowej produkcji insuliny przez komórki beta.

Chociaż testowanie genetyczne pozostaje definitywnym podejściem diagnostycznym, jego dostępność jest ograniczona w wielu systemach ochrony zdrowia ze względu na koszty, dostępność lub długie okresy oczekiwania. W takim kontekście GCT może stanowić praktyczną strategię przejściową do kierowania decyzjami klinicznymi. Użyteczność biomarkerów, w tym białka C-reaktywnego i profilowania glikanu, we wspieraniu diagnozy HNF1-alfa MODY została wcześniej podkreślona jako krok w kierunku wcześniejszej identyfikacji cukrzycy monogenowej.

Dalsze badania na dużą skalę, ze standaryzowanymi protokołami, są uzasadnione w celu walidacji szerszej stosowalności klinicznej GCT. Test ten może działać jako pomost diagnostyczny w oczekiwaniu na potwierdzenie genetyczne i powinien być brany pod uwagę u młodych pacjentów z nietypowymi profilami cukrzycy – szczególnie tych z zachowaną produkcją C-peptydu, brakiem autoprzeciwciał i wywiadem rodzinnym sugerującym dziedziczny charakter schorzenia.

Czy test wyzwania gliclazidem może zmienić podejście do diagnostyki MODY?

Przedstawiony przypadek pokazuje użyteczność testu wyzwania gliclazidem w identyfikacji pacjentów z HNF1-alfa MODY. Chociaż definitywna diagnoza opiera się na testowaniu genetycznym, test z gliclazidem może działać jako pragmatyczny krok wstępny wspierający podejmowanie decyzji u wybranych pacjentów z podejrzeniem cukrzycy monogenowej. Wczesna identyfikacja MODY umożliwia przejście z insuliny na pochodne sulfonylomocznika, poprawiając kontrolę glikemii i jakość życia pacjentów.

Testy funkcjonalne, takie jak GCT, mogą wypełnić lukę diagnostyczną w oczekiwaniu na potwierdzenie genetyczne i powinny być rozważane u młodych pacjentów z nietypowymi profilami cukrzycy. Szczególnie istotne jest to w regionach o ograniczonym dostępie do zaawansowanej diagnostyki molekularnej. Zmiana terapii z insuliny na gliclazyd u opisywanej pacjentki przyniosła nie tylko poprawę parametrów metabolicznych (redukcja HbA1c o 30 mmol/mol), ale przede wszystkim eliminację uciążliwych hipoglikemii i poprawę jakości życia.

Klinicyści powinni rozważyć wykonanie GCT u młodych pacjentów z cukrzycą, którzy wykazują zachowany C-peptyd, negatywne przeciwciała przeciwwyspowe, dodatni wywiad rodzinny i nietypowy przebieg choroby. Test ten, będąc stosunkowo prostym i dostępnym, może przyspieszyć właściwą diagnostykę i optymalizację terapii, szczególnie tam, gdzie testowanie genetyczne jest niedostępne lub opóźnione. Ostateczne potwierdzenie genetyczne pozostaje jednak złotym standardem diagnostycznym i powinno być przeprowadzone, gdy tylko stanie się dostępne.