Gliklazydu MR z inhibitorem SGLT2: przełom w leczeniu T2D?

Czy nowe badanie zmienia oblicze leczenia T2D?

Nowe badanie ADD2Dia przynosi przełomowe wyniki dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa długoterminowego stosowania kombinacji gliklazydu MR z inhibitorami SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2. Jest to pierwsze badanie typu real-world oceniające tę kombinację w zróżnicowanej populacji pacjentów, co ma szczególne znaczenie w kontekście rosnącego globalnego obciążenia cukrzycą.

Według danych Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (IDF) z 2024 roku, cukrzyca dotyka obecnie 589 milionów dorosłych na całym świecie, powodując ponad 3,4 miliona zgonów rocznie (9,3% globalnych zgonów z jakiejkolwiek przyczyny). Obecna częstość występowania wynosi 11,1% i przewiduje się, że wzrośnie do 13% do 2050 roku. Prognozy są alarmujące – do 2050 roku liczba chorych może wzrosnąć do 853 milionów (13% wszystkich zgonów na świecie), szczególnie w krajach o niskim i średnim dochodzie. Mimo dostępności różnych leków przeciwcukrzycowych, znaczna część pacjentów nadal nie osiąga optymalnej kontroli glikemii.

Czy wczesna intensyfikacja terapii to klucz do sukcesu?

Badanie UKPDS i inne próby kliniczne konsekwentnie wykazują, że wczesna i optymalna kontrola zarówno glikemii, jak i czynników ryzyka kardiometabolicznego zmniejsza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, nerkowych oraz śmiertelności całkowitej, z efektami utrzymującymi się nawet przez 20 lat. Jednak inercja kliniczna często uniemożliwia pacjentom z niedostateczną kontrolą przejście na bardziej intensywną terapię. Najnowsze dane z amerykańskiego badania NHANES sugerują, że pomimo dostępności nowych leków, odsetek pacjentów z T2D osiągających HbA1c < 7% spadł z 54,3% w latach 2017-2020 do zaledwie 43,5% w latach 2021-2023.

Aktualne wytyczne międzynarodowe, w tym najnowsze wytyczne IDF z 2025 roku, kładą nacisk na znaczenie zarówno podejścia glukocentrycznego, jak i kardionefroprotekcyjnego w leczeniu T2D. Wspierają one wczesne leczenie skojarzone oparte na potrzebie dodatkowej skuteczności glikemicznej i ochrony kardionefroprotekcyjnej przy rozpoczęciu leczenia, wraz z wieloczynnikowym zarządzaniem ryzykiem (np. kontrolą masy ciała, profilu lipidowego i ciśnienia krwi). “Zdecydowanie zalecamy dodanie inhibitora SGLT2 u osób z cukrzycą typu 2, które nie osiągają celu glikemicznego, niezależnie od ryzyka sercowo-nerkowego” – podkreślają autorzy wytycznych.

Dlaczego warto łączyć gliklazydu MR z inhibitorem SGLT2?

Leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania mają potencjał zapewnienia zarówno kontroli glikemii, jak i ochrony kardionefroprotekcyjnej w T2D. Sulfonylomoczniki (SU) stymulują wydzielanie insuliny, adresując kluczowy defekt leżący u podłoża T2D, podczas gdy inhibitory SGLT2 obniżają hiperglikemię poprzez mechanizm niezależny od insuliny (promując wydalanie glukozy przez nerki), co pozwala na łączenie z innymi lekami przeciwcukrzycowymi przy minimalnym ryzyku hipoglikemii. Gliklazydu MR jest sulfonylomocznikiem o zmodyfikowanym uwalnianiu, podawanym raz dziennie, z niższą częstością występowania ciężkiej hipoglikemii niż inne SU. Połączenie inhibitora SGLT2 i SU, z metforminą lub bez, powinno zapewnić holistyczną opiekę pacjentom z T2D, oferując komplementarne mechanizmy działania i korzyści kliniczne, w tym kontrolę glikemii, kontrolę masy ciała i ochronę kardionefroprotekcyjną.

Najnowsze dowody naukowe potwierdzają rosnącą rolę inhibitorów SGLT2 w zdrowiu serca i nerek. Wykazano, że inhibitory SGLT2 przynoszą korzyści w szerokim zakresie chorób kardiometabolicznych, zmniejszając u pacjentów z T2D ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 28%, zgonów sercowo-naczyniowych o 15%, a także śmiertelności całkowitej o 13%. Niedawne badanie SMART wykazało istotne zmniejszenie ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) niezależnie od miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (ASCVD), cukrzycy lub funkcji nerek. Wśród dostępnych inhibitorów SGLT2, dapagliflozyna wykazała korzyści w różnych profilach pacjentów. Analizy post hoc badania DECLARE-TIMI 58 wykazały, że dapagliflozyna zmniejszała ryzyko pierwszej i kolejnych hospitalizacji u pacjentów z T2D o wysokim ryzyku sercowo-naczyniowym, w tym u tych bez dowodów na chorobę sercowo-naczyniową.

Chociaż wszystkie klasy leków przeciwcukrzycowych wykazały poprawę kontroli glikemii przy dodaniu do SU, dodanie inhibitora SGLT2 skutkowało lepszymi efektami pod względem utraty masy ciała, bez zwiększonego ryzyka hipoglikemii. W badaniach DECLARE-TIMI 58 dotyczącym dapagliflozyny i EMPA-REG Outcome dotyczącym empagliflozyny około 43% pacjentów przyjmowało SU, ale niewiele badań oceniało skuteczność SU w połączeniu z inhibitorem SGLT2 w warunkach rzeczywistych, a żadne nie oceniało konkretnie gliklazydu MR w połączeniu z inhibitorem SGLT2.

Jakie efekty kliniczne wykazuje terapia w badaniu ADD2Dia?

W badaniu ADD2Dia uczestniczyło 537 pacjentów z T2D, z których 87,2% miało niekontrolowaną glikemię (HbA1c ≥ 7%) na początku badania. Średni czas trwania cukrzycy wynosił 10 lat, a inhibitor SGLT2 dodano średnio 37,3 miesiąca po rozpoczęciu leczenia gliklazydem MR. Dapagliflozyna została zastosowana u 50,8% pacjentów, empagliflozyna u 46,4%, a kanagliflozyna u pozostałych 2,8%. Średnie (SD) dawki dobowe dapagliflozyny, empagliflozyny i kanagliflozyny wynosiły odpowiednio 9,7 mg (1,2), 15,6 mg (7,4) i 100 mg (0,0).

Inhibitor SGLT2 był wprowadzany głównie w celu kontroli glikemii (57,4%), ale także dla kontroli glikemii w połączeniu z innymi korzyściami: sercowo-naczyniowymi (29,8%), nerkowymi (20,1%), kontrolą masy ciała (21,4%) lub niższym ryzykiem hipoglikemii (19,2%). Mediana czasu trwania leczenia zarówno gliklazydem MR, jak i inhibitorem SGLT2 wynosiła 29,7 miesiąca.

Wyniki badania są imponujące. Redukcja HbA1c była obserwowana już po 6 miesiącach i utrzymywała się przez okres do 3 lat. W globalnej populacji badanej redukcja HbA1c po 6 miesiącach wynosiła -1,0%, a po 3 latach -0,6%. U pacjentów z niekontrolowaną cukrzycą na początku badania (HbA1c ≥ 7%) redukcja HbA1c po 6 miesiącach wynosiła -1,1%, a po 3 latach -0,8%. Co szczególnie istotne, u pacjentów z wyjściowym HbA1c > 9% zaobserwowano znaczącą redukcję o 1,9%. “Nasze wyniki sugerują, że ta kombinacja terapeutyczna może opóźnić potrzebę wprowadzenia insuliny u pacjentów z trudną do kontrolowania cukrzycą” – piszą autorzy badania.

Odsetek pacjentów osiągających docelowy poziom HbA1c (< 7%) wzrósł z 12,8% na początku badania do 29,3% w trakcie obserwacji. Czy te wyniki mogą zmienić nasze podejście do leczenia pacjentów z długotrwałą, trudno kontrolowalną cukrzycą typu 2?

Czy terapia gliklazydu MR i inhibitora SGLT2 jest bezpieczna i trwała?

Niezwykle ważnym aspektem badania jest wykazanie wysokiej trwałości leczenia – 60% pacjentów pozostawało na kombinacji gliklazydu MR z inhibitorem SGLT2 przez ponad 2 lata, a 30% przez ponad 3 lata. Mediana czasu do pierwszej modyfikacji dawki gliklazydu MR wynosiła 13 miesięcy (zakres 0-76,5 miesiąca), a mediana czasu do pierwszej modyfikacji dawki inhibitora SGLT2 wynosiła 18,9 miesiąca (zakres 0,2-54,2). To znacznie lepszy wynik niż w innych badaniach real-world, gdzie tylko 18% użytkowników DPP4i pozostawało na leczeniu po 12 miesiącach. Leczenie skojarzone przerwano u 2,2% pacjentów w porównaniu z 6,9% przy samym gliklazydzie MR i 7,6% przy samym inhibitorze SGLT2. Łącznie 78 pacjentów (14,5%) i 26 pacjentów (4,8%) miało modyfikację dawki odpowiednio gliklazydu MR i inhibitora SGLT2 po rozpoczęciu badania. Intensyfikację leków sercowo-naczyniowych i obniżających poziom lipidów zaobserwowano odpowiednio u 13,4% i 18,1% pacjentów, głównie dotyczącą leków przeciwnadciśnieniowych i statyn.

Kombinacja terapeutyczna przynosiła dodatkowe korzyści w postaci redukcji masy ciała, poprawy profilu lipidowego (z wyjątkiem LDL-c) oraz obniżenia ciśnienia tętniczego. Na koniec okresu obserwacji wartości ciśnienia były w normie (średnie SBP 129,6 mmHg; DBP 75,3 mmHg). Średnia zmiana masy ciała wynosiła -1,7 kg, ciśnienia skurczowego -2,0 mmHg, ciśnienia rozkurczowego -2,1 mmHg, cholesterolu całkowitego -11,4 mg/dl, LDL-c -6,5 mg/dl, a trójglicerydów -17,5 mg/dl.

Bezpieczeństwo terapii również zasługuje na uwagę. Zdarzenia niepożądane szczególnego zainteresowania (AESI) zgłoszono u zaledwie 7,4% pacjentów (40 z 537). Najczęstszymi były infekcje dróg moczowych (4,8%), grzybice narządów płciowych (1,1%) i hipoglikemia (0,9%) – żadna z nich nie była ciężka. Dodatkowo zgłoszono złamania kości u dwóch pacjentów (0,4%), amputację u jednego (0,2%) i jeden (0,2%) przypadek łagodnej cukrzycowej kwasicy ketonowej. Nowe przypadki chorób sercowo-naczyniowych (w tym nadciśnienia), dyslipidemii, neuropatii i chorób psychicznych wystąpiły odpowiednio u 5,0% (1,7%), 4,1%, 2,4% i 0,9% pacjentów. Nowo rozpoznana choroba nerek wystąpiła u czterech (0,7%) pacjentów.

Siedmiu pacjentów doświadczyło zdarzeń związanych z przewlekłą chorobą nerek (PChN) podczas obserwacji: u sześciu pacjentów stwierdzono podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy (przy czym jeden przypadek przypisano błędowi wprowadzania danych, dwa odwodnieniu, a trzy rzeczywistemu pogorszeniu funkcji nerek), a u jednego pacjenta, z eGFR 15,1 ml/min/1,73 m² na początku badania, doszło do zmniejszenia eGFR do mniej niż 15 ml/min/1,73 m². Zdarzenia sercowo-naczyniowe obejmowały trzy MACE, dwa przypadki nowo rozpoznanej niewydolności serca i trzy hospitalizacje wśród pacjentów z wcześniej istniejącą niewydolnością serca. Nie odnotowano żadnych zgonów.

Czy wyniki badań real-world potwierdzają efekty z RCT?

Charakterystyka wyjściowa populacji badania ADD2Dia pokazuje późną intensyfikację leczenia, co wskazuje na inercję kliniczną – problem identyfikowany w wielu wcześniejszych badaniach dotyczących T2D. Sytuacja ta, obserwowana w rzeczywistej praktyce klinicznej, kontrastuje z najnowszymi zaleceniami, które wspierają terapię skojarzoną już na początku leczenia i wczesną intensyfikację terapii.

Długotrwałe (44-letnie) dane z badania UKPDS wykazały, że wczesna intensywna kontrola glikemii skutkowała znaczącym zmniejszeniem ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawału mięśnia sercowego i powikłań mikronaczyniowych (odpowiednio o 10%, 17% i 26%). “Nowe dane z badania ADVANCE pokazały, że intensywne obniżanie glukozy może być zalecane niezależnie od wieku w momencie diagnozy lub czasu trwania cukrzycy, przy czym połączone korzyści mikro- i makronaczyniowe utrzymują się u pacjentów z wcześniejszym początkiem (< 50 lat) i dłuższym czasem trwania cukrzycy (> 10 lat)” – podkreślają autorzy badania. Ostatnio opublikowany dokument ekspertów podkreśla znaczenie wczesnej intensywnej kontroli glikemii jako kluczowej dla leczenia T2D.

Niska częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (0,23 zdarzenia na 100 osobolat) i zdarzeń nerkowych (0,54 zdarzenia na 100 osobolat) obserwowana w badaniu ADD2Dia jest zgodna z wynikami badania CANVAS i zgodna z wynikami badań CREDENCE, SUGAR-DM-HF, DAPA-CKD i DAPA-HF. Ostatnio badanie SMART-C wykazało, że inhibitory SGLT2 konsekwentnie zmniejszały MACE w szerokim zakresie profili pacjentów i wszystkich kluczowych podgrupach, niezależnie od ASCVD, cukrzycy lub funkcji nerek.

Czy wyniki badania ADD2Dia znajdują zastosowanie globalnie?

Badanie ADD2Dia ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ pokazuje, że terapia gliklazydem MR i inhibitorem SGLT2 pozostaje skuteczna nawet w trudnych do leczenia populacjach, charakteryzujących się długotrwałą, słabo kontrolowaną cukrzycą (HbA1c > 8% u 63% pacjentów, przy czym mniej niż 15% osiąga docelowe poziomy glikemii), gdzie intensyfikacja leczenia została opóźniona. W badaniu ADD2Dia kombinacja gliklazydu MR i inhibitora SGLT2 spowodowała szybką poprawę glikemii po rozpoczęciu leczenia, przed dokonaniem jakichkolwiek modyfikacji dawki lub leczenia. Ta wczesna poprawa utrzymywała się w długim okresie, z redukcją HbA1c o 0,6% obserwowaną do 3 lat, podkreślając korzyści z tej terapii skojarzonej w praktyce rzeczywistej. “Dobra tolerancja, z bardzo niewielką liczbą zdarzeń niepożądanych (w tym niskim poziomem hipoglikemii) i silnym przestrzeganiem przepisanego leczenia, przez okres do 3 lat, wspiera tę kombinację jako praktyczne, wysoce skuteczne, zrównoważone rozwiązanie do rozwiązania krytycznych wyzwań, przed którymi stoi obecnie opieka diabetologiczna” – podkreślają badacze.

Warto podkreślić, że badanie ADD2Dia obejmowało pacjentów z różnych krajów i regionów geograficznych, co zwiększa możliwość uogólnienia wyników na różne populacje i systemy opieki zdrowotnej. Pacjenci byli rekrutowani w 25 ośrodkach w Brazylii (7), Chinach (2), Filipinach (7), Arabii Saudyjskiej (4) i Turcji (5), co zapewniło zróżnicowaną reprezentację etniczną i kulturową.

Jakie są ograniczenia i wnioski z badania?

Jakie są ograniczenia badania ADD2Dia? Jako retrospektywny przegląd dokumentacji, badanie podlega ograniczeniom, w tym potencjalnemu błędowi selekcji, niekompletnej rejestracji danych i brakowi grupy kontrolnej. Podjęto jednak wysiłki, aby włączyć lekarzy różniących się lokalizacją geograficzną, specjalizacją i warunkami praktyki, aby zwiększyć możliwość uogólnienia danych. W warunkach rzeczywistych brak standaryzowanych odstępów między wizytami kontrolnymi może wpływać na precyzję pomiaru wyników, chociaż formularz raportu przypadku opracowano z elastycznością, aby umożliwić zbieranie danych z różnych wzorców zwykłej opieki i wyników.

Kombinacje leczenia indeksowego mogły przyczynić się do skuteczności, a pacjenci mogli być mniej skłonni do zgłaszania lekarzom łagodnych AESI (np. łagodnych infekcji układu moczowego lub zdarzeń hipoglikemicznych), więc zdarzenia te mogły być niedoreprezentowane w dokumentacji medycznej. Włączeni pacjenci już otrzymywali gliklazydu MR w stabilnej minimalnej dawce 60 mg na początku badania, co sugeruje, że gliklazydu był dobrze tolerowany u tych pacjentów, a przestrzeganie zaleceń dotyczących gliklazydu MR lub inhibitora SGLT2 podczas badania nie było oceniane.

Podsumowując, pierwsze badanie real-world długoterminowej kombinacji gliklazydu MR i inhibitora SGLT2 wykazało jej wartość jako skutecznej i dobrze tolerowanej strategii w leczeniu T2D, szczególnie w populacjach wysokiego ryzyka. Ta kombinacja zapewniła wczesne i trwałe redukcje HbA1c oraz poprawę parametrów kardiometabolicznych przy bardzo małej liczbie zdarzeń hipoglikemicznych. Wyniki te są zgodne z aktualnymi wytycznymi podkreślającymi znaczenie wczesnego leczenia skojarzonego i wieloczynnikowego zarządzania ryzykiem w T2D oraz dostarczają dowodów potwierdzających skuteczność i tolerancję gliklazydu MR + inhibitora SGLT2 w leczeniu T2D w zróżnicowanych populacjach.

Podsumowanie

Badanie ADD2Dia jako pierwsze w warunkach rzeczywistych oceniło długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji gliklazydu MR z inhibitorami SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniu wzięło udział 537 pacjentów z 25 ośrodków w pięciu krajach, z których większość miała niekontrolowaną glikemię i średnio dziesięcioletni wywiad cukrzycy. Wyniki wykazały istotną i trwałą redukcję HbA1c, która po sześciu miesiącach wyniosła 1,0 procent w całej populacji i utrzymywała się przez trzy lata obserwacji. U pacjentów z wyjściowym HbA1c powyżej 9 procent redukcja była szczególnie znacząca i wynosiła 1,9 procent. Odsetek pacjentów osiągających docelowy poziom HbA1c poniżej 7 procent wzrósł z 12,8 do 29,3 procent. Terapia charakteryzowała się wysoką trwałością, gdyż 60 procent pacjentów pozostawało na leczeniu przez ponad dwa lata, a 30 procent przez ponad trzy lata, co stanowi znaczącą poprawę w porównaniu z innymi badaniami real-world. Kombinacja przyniosła także dodatkowe korzyści kardiometaboliczne, w tym redukcję masy ciała o 1,7 kilograma, obniżenie ciśnienia skurczowego o 2,0 milimetrów słupa rtęci oraz poprawę profilu lipidowego. Profil bezpieczeństwa był korzystny, ze zdarzeniami niepożądanymi u zaledwie 7,4 procent pacjentów, głównie łagodnymi infekcjami dróg moczowych i grzybicami narządów płciowych, przy bardzo niskiej częstości hipoglikemii wynoszącej 0,9 procent bez przypadków ciężkich. Badanie potwierdza wartość tej kombinacji szczególnie u pacjentów z długotrwałą, trudno kontrolowalną cukrzycą, gdzie intensyfikacja leczenia została opóźniona z powodu inercji klinicznej. Wyniki są zgodne z aktualnymi wytycznymi międzynarodowymi, w tym najnowszymi zaleceniami IDF z 2025 roku, które podkreślają znaczenie wczesnego leczenia skojarzonego i wieloczynnikowego zarządzania ryzykiem w cukrzycy typu 2. Badanie dostarcza istotnych dowodów wspierających stosowanie tej kombinacji jako praktycznego i wysoce skutecznego rozwiązania w zróżnicowanych populacjach pacjentów z cukrzycą typu 2.