Gliklazyd w kontroli glikemii podczas chemioterapii – wyniki badania

Jak glukokortykoidy wpływają na kontrolę glikemii?

Cukrzyca typu 2 i choroby nowotworowe stanowią poważne wyzwanie kliniczne o rosnącej częstości występowania na całym świecie. Pacjenci onkologiczni z towarzyszącą cukrzycą wykazują obniżoną sprawność fizyczną, niższą witalność oraz wyższą śmiertelność w porównaniu do pacjentów onkologicznych bez cukrzycy. Co więcej, chorzy na nowotwory z niekontrolowaną hiperglikemią charakteryzują się gorszymi wskaźnikami przeżycia niż pacjenci z dobrze kontrolowaną cukrzycą. Problem nabiera szczególnego znaczenia u osób poddawanych cyklicznej chemioterapii, gdyż stosowane w jej trakcie glukokortykoidy (jako leki przeciwwymiotne lub zapobiegające reakcjom alergicznym) znacząco zwiększają ryzyko hiperglikemii. Metaanaliza wykazała, że hiperglikemia występuje u około 32% pacjentów bez wcześniejszej cukrzycy, natomiast u wszystkich chorych z wcześniej istniejącą cukrzycą dochodzi do hiperglikemii po zastosowaniu glukokortykoidów.

Pomimo wysokiej częstości występowania, istnieje niewiele badań dotyczących hiperglikemii indukowanej glukokortykoidami, co utrudnia opracowanie kompleksowych wytycznych. Najnowsze publikacje sugerują, że insulinoterapia jest często nieunikniona w leczeniu tej postaci hiperglikemii. Jednakże wdrożenie insuliny u pacjentów onkologicznych poddawanych chemioterapii stanowi wyzwanie ze względu na ich osłabienie, obciążenie samą chorobą nowotworową oraz lęk przed samodzielnym podawaniem insuliny. Dodatkowo, cykliczna, krótkoterminowa ekspozycja na glukokortykoidy komplikuje dopasowanie oscylacji hiperglikemicznych do podawania insuliny. W ostatnich latach zwiększona dostępność ciągłego monitorowania glikemii (CGM) umożliwiła szczegółowe zrozumienie profili glukozy, pozwalając na uchwycenie zmienności glikemicznej i krótkoterminowych wzorców glukozy w hiperglikemii indukowanej glukokortykoidami. Ta zdolność byłaby szczególnie cenna w zarządzaniu hiperglikemią indukowaną glukokortykoidami u pacjentów poddawanych chemioterapii, wykazujących duże oscylacje glukozy. Jednakże tylko kilka badań wykorzystało CGM do badania hiperglikemii indukowanej glukokortykoidami u pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących chemioterapię, niezależnie od statusu cukrzycy.

Pochodne sulfonylomocznika zwiększają uwalnianie insuliny z komórek beta trzustki, a ich natychmiastowy początek działania może być korzystny w leczeniu krótkotrwałej hiperglikemii indukowanej glukokortykoidami. Glimepiryd, sulfonylomocznik drugiej generacji, poprawiał poziom glukozy na czczo w cukrzycy indukowanej glukokortykoidami. Inny lek z tej grupy, gliklazyd, charakteryzuje się niskim ryzykiem hipoglikemii dzięki nieaktywnym metabolitom. Joint British Diabetes Societies zaleca podawanie gliklazydu rano w celu kontrolowania wzrostów glukozy związanych z codziennym doustnym leczeniem steroidami. Jednak zalecenie to opiera się na konsensusie, a nie na dowodach naukowych, co wskazuje na potrzebę dalszych badań.

Jak zaprojektowano badanie skuteczności gliklazydu?

Niniejsze badanie miało na celu ocenę skuteczności podawania gliklazydu w leczeniu hiperglikemii indukowanej glukokortykoidami. Ze względu na znaczne wahania glikemii podczas cyklicznej chemioterapii, zastosowano porównanie przed-po w kolejnych cyklach chemioterapii, aby zminimalizować zmienność międzyosobniczą i wpływ zmian schematu chemioterapii. Wykorzystano również CGM do kompleksowego uchwycenia zmienności glikemicznej po podaniu glukokortykoidów i późniejszym leczeniu gliclazydem.

W badaniu uczestniczyły osoby z cukrzycą typu 2, w wieku 19-84 lat, które miały zaplanowaną cykliczną chemioterapię zawierającą glukokortykoidy w Dongguk University Ilsan Hospital. Zakwalifikowano 17 pacjentów, którzy otrzymywali deksametazon przez średnio 4 dni. Badanie obejmowało jeden lub dwa kolejne cykle chemioterapii, w zależności od poziomu glukozy po leczeniu deksametazonem. Pacjenci, którzy wykazywali znaczącą hiperglikemię podczas pierwszego cyklu, nie przyjmowali pochodnych sulfonylomocznika i nie mieli zmienionego schematu chemioterapii, przechodzili do drugiego cyklu, w którym otrzymywali gliklazyd. Znaczącą hiperglikemię zdefiniowano jako wzrost średniej wartości glukozy po podaniu deksametazonu o co najmniej 20% w porównaniu z dniem przed leczeniem (D0). Łącznie dziewięciu pacjentów ukończyło drugi cykl. Badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską, a pisemną świadomą zgodę uzyskano od każdego pacjenta. Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Bioetyczną Dongguk University Ilsan Hospital (IRB No.: 2019-10-018).

Wśród dziewięciu kwalifikujących się pacjentów, tabletki gliklazydu o natychmiastowym uwalnianiu (80-160 mg) podawano podczas drugiego cyklu chemioterapii w dniach, w których otrzymywali deksametazon. W pierwszym dniu (D1) gliklazyd przyjmowano jednocześnie z podaniem deksametazonu, a od drugiego dnia (D2) rano. Gliklazyd dodawano do istniejących schematów leków przeciwcukrzycowych bez modyfikacji lub przerwania podstawowych leków. Dla osób w wieku powyżej 70 lat lub z dysfunkcją nerek (eGFR <45 ml/min/1,73 m²) lub wątroby (klasa B lub C wg Child-Pugh) podawano 80 mg gliklazydu; w pozostałych przypadkach 160 mg.

Podczas pierwszego cyklu zastosowano zaślepione urządzenie CGM (iPro2, Medtronic, Northridge, CA, USA) na 7 dni (od D0 do D6). Wybór między warunkami szpitalnymi a ambulatoryjnymi zależał od schematu chemioterapii i preferencji pacjenta. W warunkach szpitalnych pielęgniarki sprawdzały poziom glukozy we krwi włośniczkowej cztery razy dziennie (ACCU-CHEK^® Inform II, AccuCheck, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, USA), natomiast w warunkach ambulatoryjnych pacjenci zostali poinstruowani, aby mierzyć poziom glukozy we krwi włośniczkowej za pomocą glukometru (Accu-Chek^® Guide, AccuCheck, Roche Diagnostics, USA) cztery razy dziennie w celu kalibracji. Uzyskano parametry pochodne z CGM, w tym czas w zakresie (TIR, 70-180 mg/dl), czas powyżej zakresu (TAR, >180 mg/dl), czas poniżej zakresu (TBR, <70 mg/dl), wskaźnik zarządzania glukozą (GMI) i odchylenie standardowe (SD).

Jakie metody statystyczne zastosowano do analizy glikemii?

Do podsumowania charakterystyki wyjściowej wykorzystano statystyki opisowe. Zmienne o rozkładzie normalnym przedstawiono jako średnią ± SD, podczas gdy dane skośne wyrażono jako medianę (25 i 75% zakres międzykwartylowy). Porównania statystyczne charakterystyki wyjściowej przeprowadzono między pacjentami z hiperglikemią i bez hiperglikemii po leczeniu deksametazonem. Zmienne ciągłe analizowano za pomocą testu t-Studenta lub testu U Manna-Whitneya, w zależności od normalności danych. Zmienne kategoryczne oceniano za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera.

Aby ustalić czasową trajektorię poziomów glukozy bez zakładania określonej formy funkcjonalnej, w badaniu zastosowano metodę lokalnie ważonego wygładzania wykresu rozproszenia (LOWESS) jako nieparametryczny model regresji dla zebranego zbioru danych. W ramach LOWESS, dla każdego zlokalizowanego regionu określono model regresji kwadratowej, obejmujący 25% całkowitej liczby punktów danych, stanowiących wymagane parametry modelu. Aby porównać pole pod krzywą LOWESS glukozy (AUC) między dwoma cyklami, obliczono wartość p metodą bootstrap na podstawie 1000 próbek bootstrap wygenerowanych z zastąpieniem z oryginalnego zbioru danych.

Aby ilościowo zinterpretować nieliniowe wzorce poziomów glukozy przed i po leczeniu deksametazonem, wprowadzono liniowe modele regresji splajnowej z trzema węzłami rozłożonymi w czasie, aby ułatwić oszacowanie zmian godzinowych. Analizę tę przeprowadzono oddzielnie dla pacjentów uczestniczących wyłącznie w pierwszym cyklu leczenia oraz dla tych uczestniczących zarówno w pierwszym, jak i drugim cyklu. Wybrano trzy węzły, które odzwierciedlały punkty przegięcia, na podstawie krzywej wygładzającej. Węzeł 1 znajdował się 1 godzinę przed leczeniem deksametazonem; węzeł 2 i węzeł 3 znajdowały się odpowiednio 5,5 godziny i 55,5 godziny po leczeniu deksametazonem. Ten liniowy splajn dał cztery różne liniowe nachylenia pomiaru glukozy: <-1 h, -1 h do 5,5 h, 5,5 h do 55,5 h i ≥55,5 h. W analizie eksploracyjnej przeprowadzono również alternatywny model splajnowy z węzłami przy -1 h, 5,5 h i 80 h po leczeniu deksametazonem.

Ponadto, do porównania parametrów CGM przed i po leczeniu gliclazydem użyto sparowanych testów t. Analizy przeprowadzono przy użyciu R w wersji 4.3.1 (R Core Team, Wiedeń, Austria), a wartość p 0,05 uznano za statystycznie istotną.

Co ujawniły wyniki badania?

Wyniki badania wykazały, że średni wiek pacjentów wynosił 63,1 lat, przy czym 64,7% stanowili mężczyźni. Średni poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1c) wynosił 7,5%, a mediana poziomu cukru na czczo 141 mg/dl. Średni czas trwania cukrzycy wynosił 5,9 lat. Wśród nowotworów podstawowych, 47,1% stanowiły nowotwory przewodu pokarmowego, 35,3% nowotwory płuc, a 17,6% nowotwory pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych. Pacjenci z hiperglikemią po pierwszym cyklu leczenia deksametazonem mieli znacząco dłuższy czas trwania cukrzycy w porównaniu do pacjentów bez hiperglikemii (8,4 ± 7,4 lat vs 1,2 ± 1,4 lat, p = 0,009). Chociaż statystycznie nieistotne, odsetek pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną był wyższy w grupie z hiperglikemią w porównaniu do grupy bez hiperglikemii (90,9% vs 50%, p = 0,193). Wszyscy pacjenci w grupie terapii dwulekowej otrzymywali metforminę plus inhibitor dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4). Wśród pacjentów w grupie terapii trójlekowej, większość kombinacji również obejmowała metforminę i inhibitor DPP-4, w połączeniu z takimi lekami jak pochodne sulfonylomocznika, inhibitory SGLT2, TZD lub insulina. Pacjenci w grupie z hiperglikemią mieli tendencję do wyższych poziomów HbA1c (7,9 ± 1,7% vs 6,8 ± 1,4%, p = 0,216) i poziomów cukru na czczo (mediana [IQR]: 145,0 [131,0-170,0] vs 126,0 [111,0-142,0] mg/dl, p = 0,606) w porównaniu do pacjentów w grupie bez hiperglikemii.

Podczas pierwszego cyklu u pacjentów zaobserwowano wzrost średnich poziomów glukozy przed podaniem deksametazonu. Poziomy glukozy gwałtownie wzrosły po podaniu deksametazonu i pozostawały wysokie do 2-3 dni po leczeniu. Następnie poziomy glukozy stopniowo spadały. Liniowa interpolacja splajnowa wskazała na szacunkową średnią zmianę glukozy o 7,44 (od 4,36 do 10,52) mg/dl na godzinę od 1 godziny przed do 5,5 godziny po podaniu deksametazonu. Poziomy glukozy nie zmieniały się znacząco od 5,5 do 55,5 godziny po podaniu deksametazonu (szacunkowa średnia zmiana glukozy: -0,23 [od -0,48 do 0,02] mg/dl na godzinę, p = 0,071), po czym nastąpił późniejszy spadek (szacunkowa średnia zmiana glukozy: -0,50 [od -0,64 do -0,35] mg/dl na godzinę, p < 0,001).

U pacjentów, którzy ukończyli zarówno pierwszy, jak i drugi cykl CGM, wzrost poziomu glukozy po podaniu deksametazonu był znacznie złagodzony po leczeniu gliclazydem (szacunkowa średnia zmiana glukozy przed i po leczeniu gliclazydem: 9,26 [od 5,31 do 13,22] mg/dl na godzinę vs 0,82 [od -2,91 do 4,56] mg/dl na godzinę). Różnica między pierwszym a drugim cyklem wynosiła 8,44 (od 3,00 do 13,88) mg/dl na godzinę (p = 0,002). W obu cyklach poziomy glukozy pozostawały podwyższone od 5,5 do 55,5 godziny po podaniu deksametazonu, po czym nastąpił znaczący spadek.

Porównując wartości pola pod krzywą glukozy (AUC), AUC od D1 do D5 po podaniu deksametazonu było znacznie wyższe w pierwszym cyklu niż w drugim cyklu (1206,6 mg·h/dl w pierwszym cyklu vs 997,3 mg·h/dl w drugim cyklu, p < 0,001). Po leczeniu gliclazydem, TIR znacznie wzrósł (33,11% vs 45,22%, p = 0,020), podczas gdy TAR znacznie spadł (66,89% vs 52,78%, p = 0,003). GMI i średnie poziomy glukozy były znacznie obniżone po leczeniu gliclazydem (GMI, 9,52% vs 8,40%, p = 0,020; średnia glukoza, 226,67 mg/dl vs 194,33 mg/dl, p = 0,022). Nie zaobserwowano zmian w wartościach SD przed i po leczeniu gliclazydem.

Jeden pacjent zgłosił się na oddział ratunkowy rano czwartego dnia chemioterapii (1 dzień po ostatniej dawce deksametazonu) z objawami hipoglikemii i poziomem glukozy 50 mg/dl. Po przybyciu pacjent spożył banana w oddziale ratunkowym, co skutkowało poziomem glukozy 134 mg/dl. Pacjenta wypisano bez dodatkowej interwencji.

Jak interpretować zmiany poziomów glukozy podczas chemioterapii?

W badaniu zaobserwowano szybki wzrost poziomu glukozy podczas średnio 4-dniowego leczenia chemioterapią zawierającą deksametazon, prowadzący do hiperglikemii utrzymującej się przez około 2-3 dni, a następnie stopniowo zmniejszającej się. Leczenie gliclazydem znacząco złagodziło hiperglikemię, co potwierdza zwiększony TIR i zmniejszony TAR.

Znacząca hiperglikemia po leczeniu deksametazonem częściej występowała u pacjentów z dłuższym czasem trwania cukrzycy. Dodatkowo, osoby ze znaczącą hiperglikemią miały tendencję do suboptymalnej kontroli glukozy lub musiały być leczone terapią skojarzoną przed podaniem deksametazonu. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami wskazującymi, że czynniki takie jak podstawowa nietolerancja glukozy, zmniejszona wrażliwość na insulinę, zaburzone wydzielanie insuliny stymulowane glukozą lub rodzinna historia cukrzycy są czynnikami ryzyka hiperglikemii indukowanej glukokortykoidami. Wcześniej badanie zauważyło utrzymywanie się hiperglikemii indukowanej deksametazonem przez około 23-35 godzin po pojedynczej dawce dożylnego deksametazonu. Ten czas wydaje się dłuższy niż to, co zaobserwowano w naszym liniowym modelu splajnowym, który wskazał na 55 godzin hiperglikemii podczas średnio 4 dni leczenia deksametazonem. Węzeł (55 h) został określony na podstawie punktu przegięcia krzywej wygładzającej. Jednakże krzywa pokazała stopniowe złagodzenie hiperglikemii, przy czym szczytowe poziomy glukozy w dniach 4 i 5 były niższe niż w dniach 3 i 4. Stopniowa poprawa hiperglikemii w naszym badaniu może być przypisana różnemu czasowi trwania stosowania deksametazonu, który wahał się od 3 do 6 dni. Co ciekawe, eksploracyjna liniowa interpolacja splajnowa ujawniła, że znacząca hiperglikemia utrzymywała się aż do 80 godzin (szacunkowa średnia zmiana glukozy: -0,63 [od -0,85 do -0,41] mg/dl na godzinę od 80 godzin po leczeniu deksametazonem).

Chociaż leczenie gliclazydem znacznie poprawiło hiperglikemię indukowaną glukokortykoidami, TIR był nadal znacznie niższy niż zalecany w wytycznych. Obecnie istnieje niewiele badań badających kontrolę glikemii u pacjentów z chorobą nowotworową poddawanych chemioterapii. W badaniu Legris i wsp., TIR pacjentów leczonych chemioterapią wynosił 67,2%, co jest znacznie wyższe niż w naszym badaniu. Jednakże odsetek pacjentów otrzymujących leczenie glukokortykoidami w badaniu wynosił 81,2%, a tylko 26,1% z nich otrzymywało powtarzane leczenie glukokortykoidami, co może tłumaczyć lepszą kontrolę glikemii niż w naszym badaniu. Z drugiej strony, Gerards i wsp. donoszą, że TIR pacjentów leczonych powtarzanym podawaniem glukokortykoidów wynosił 20,9-34,4% pomimo intensywnego leczenia insuliną ze średnią 26-40,3 jednostek insuliny dziennie. Nasze badanie jest zgodne z tymi ustaleniami, podkreślając wyzwania w zarządzaniu hiperglikemią indukowaną glukokortykoidami u pacjentów onkologicznych.

Trudności w leczeniu hiperglikemii indukowanej glukokortykoidami u pacjentów onkologicznych wydają się być wyjaśnione nie tylko przez efekt samego glukokortykoidu, ale także przez kilka czynników. Nudności związane z chemioterapią, zmniejszone przyjmowanie pokarmów lub szybka infuzja płynu z dekstrozą mogą drastycznie zmieniać poziomy glukozy. Ponadto, społeczne determinanty zdrowia mogą utrudniać kontrolę hiperglikemii u pacjentów onkologicznych, którzy prawdopodobnie doświadczają obciążeń psychologicznych, fizycznych i finansowych. Wdrożenie samoopieki w cukrzycy może być wyzwaniem. W naszym doświadczeniu, przystępność kontroli glikemii różni się znacznie między pacjentami, podkreślając potrzebę zindywidualizowanego leczenia hiperglikemii u pacjentów onkologicznych.

Jeden pacjent zgłosił się na oddział ratunkowy z objawową hipoglikemią w czwartym dniu chemioterapii (1 dzień po ostatniej dawce deksametazonu), co jest zgodne z wynikami wcześniejszego badania, w którym wszystkie epizody hipoglikemii wystąpiły na końcu każdego cyklu (dni 3-5). Dlatego należy zwrócić szczególną uwagę na hipoglikemię na końcu podawania glukokortykoidów podczas zarządzania hiperglikemią indukowaną glukokortykoidami.

Jakie wnioski płyną z przeprowadzonego badania?

Do mocnych stron naszego badania należy dokładne badanie poziomów glukozy za pomocą CGM u pacjentów leczonych chemioterapią oraz badanie efektów gliklazydu, które rzadko były wcześniej testowane. Jednak badanie to miało pewne ograniczenia. Po pierwsze, czas noszenia czujnika różnił się między pacjentami, co skutkowało różnicą w czasie noszenia urządzenia CGM między pierwszym a drugim cyklem chemioterapii. Chociaż pacjentów zachęcano do noszenia urządzenia CGM przez kilka dni, począwszy od 1 dnia przed podaniem deksametazonu, niektórzy pacjenci zdecydowali się nie odwiedzać szpitala przed rozpoczęciem chemioterapii, co spowodowało różnicę w czasie noszenia urządzenia CGM. Niemniej jednak porównaliśmy AUC pierwszego i drugiego cyklu dla tego samego okresu (od D1 do D5). Po drugie, wielkość próby była stosunkowo mała, co mogło ograniczyć moc statystyczną tego badania do wykrycia istotnych różnic. Po trzecie, zmiany w przyjmowaniu pokarmów i stanie fizycznym podczas kolejnych cykli chemioterapii mogły niezależnie wpływać na poziomy glukozy. Idealnie, kontrolowany projekt badania z użyciem placebo lub aktywnego komparatora lepiej uwzględniłby takie czynniki zakłócające; jednak takie podejście nie zostało zastosowane w naszym badaniu. Ponadto, chociaż używaliśmy zaślepionego CGM, wyniki SMBG mogły prowadzić do modyfikacji zachowania, co skutkowało poprawą hiperglikemii, oprócz efektu gliklazydu. Przyszłe prospektywne badania z większą wielkością próby i kontrolowanym projektem są potrzebne, aby potwierdzić wyniki naszego badania.

Podsumowując, schematy chemioterapii zawierające deksametazon powodują podwyższone poziomy glukozy we krwi, nawet po ostatniej dawce deksametazonu, u pacjentów z wcześniej istniejącą cukrzycą. Ryzyko hiperglikemii jest bardziej wyraźne u pacjentów z dłuższym czasem trwania cukrzycy i suboptymalną kontrolą glukozy, lub tych, którzy byli leczeni wieloma lekami przeciwcukrzycowymi. Dodanie gliklazydu może stanowić realną alternatywę dla pacjentów, którzy nie mogą otrzymywać wielokrotnych iniekcji insuliny.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie koncentrowało się na ocenie skuteczności gliklazydu w leczeniu hiperglikemii wywołanej glukokortykoidami u pacjentów onkologicznych z cukrzycą typu 2 poddawanych chemioterapii. Wykazano, że podawanie deksametazonu podczas chemioterapii prowadzi do znaczącego wzrostu poziomu glukozy, utrzymującego się przez 2-3 dni. Zastosowanie gliklazydu skutecznie łagodziło hiperglikemię, co potwierdzono poprzez zwiększony czas w zakresie docelowym (TIR) i zmniejszony czas powyżej zakresu (TAR). Szczególnie narażeni na hiperglikemię byli pacjenci z dłuższym czasem trwania cukrzycy i gorszą kontrolą glikemii. Badanie wykorzystywało ciągłe monitorowanie glikemii (CGM), co pozwoliło na dokładną analizę profili glukozy. Mimo pewnych ograniczeń, w tym małej wielkości próby, wyniki sugerują, że gliklazyd może stanowić skuteczną alternatywę dla insulinoterapii u pacjentów onkologicznych poddawanych chemioterapii z zastosowaniem glukokortykoidów.