Czy model PAMPA otwiera nowe perspektywy w badaniach nad gliklazydem?
Badanie in vitro z wykorzystaniem modelu PAMPA (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay) przeprowadzono w celu oceny wpływu różnych substancji/leki zobojętniające (kwas żołądkowy) na przepuszczalność gliklazydu, doustnego leku przeciwcukrzycowego z grupy pochodnych sulfonylomocznika. Badanie to ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ pacjenci z cukrzycą typu 2 często cierpią na chorobę refluksową przełyku i zgagę, co prowadzi do częstego stosowania substancji/leki zobojętniające (kwas żołądkowy) dostępnych bez recepty.
Badanie wykorzystywało model PAMPA, który symuluje przepuszczalność błony jelitowej dla substancji leczniczych. Analizy przeprowadzono w różnych środowiskach pH (1,2; 4,5; 6,8 oraz w wodzie), odzwierciedlających warunki panujące w różnych odcinkach przewodu pokarmowego. Testowano wpływ wodorowęglanu sodu, węglanu wapnia, wodorotlenku glinu, hydrotalcytu oraz kombinacji węglanu wapnia z węglanem magnezu na przepuszczalność gliklazydu.
Badana populacja składała się z próbek in vitro, bez udziału uczestników ludzkich. Zastosowana metodologia umożliwiła ocenę współczynnika przepuszczalności pozornej (Papp) gliklazydu w obecności różnych substancji/leki zobojętniające (kwas żołądkowy), przy jednoczesnym monitorowaniu zmian pH wywoływanych przez te substancje.
- Substancje/leki zobojętniające (kwas żołądkowy) mogą znacząco wpływać na przepuszczalność gliklazydu, ale efekt zależy od rodzaju substancji oraz pH środowiska
- Optymalna przepuszczalność gliklazydu występuje w zakresie pH 3-5
- Preparaty zawierające wapń i magnez zwiększają przepuszczalność leku w warunkach żołądkowych
- Wodorowęglan sodu i wodorotlenek glinu obniżają przepuszczalność gliklazydu
Jak substancje/leki zobojętniające (kwas żołądkowy) i pH wpływają na działania gliklazydu?
Wyniki badania wykazały, że substancje/leki zobojętniające (kwas żołądkowy) mogą znacząco modyfikować przepuszczalność gliklazydu, jednak efekt ten zależy od rodzaju substancji i warunków pH. W symulowanych warunkach żołądkowych na czczo (pH 1,2) preparaty zawierające wapń, hydrotalcyt oraz kombinację wapnia z magnezem istotnie zwiększały przepuszczalność gliklazydu. W warunkach odpowiadających stanowi po posiłku (pH 4,5) preparaty wapniowe i wapniowo-magnezowe również poprawiały przepuszczalność, podczas gdy wodorowęglan sodu i wodorotlenek glinu znacząco ją obniżały. W symulowanych warunkach jelitowych (pH 6,8) wszystkie badane substancje/leki zobojętniające (kwas żołądkowy) zmniejszały przepuszczalność gliklazydu, z czego najbardziej znaczący efekt obserwowano dla wodorotlenku glinu, gdzie stężenie gliklazydu w przedziale akceptorowym było poniżej granicy wykrywalności.
Badanie wykazało nieliniową, paraboliczną zależność między pH a przepuszczalnością gliklazydu, opisaną równaniem kwadratowym (y = −6 × 10−7 x2 + 4 × 10−6 x + 5 × 10−6, R2 = 0,6509), z optymalną przepuszczalnością w zakresie pH 3-5. Modelowanie rozpuszczalności z wykorzystaniem PK-Sim wykazało zależną od pH rozpuszczalność gliklazydu, z gwałtownym wzrostem rozpuszczalności w zakresie pH od 5 do 9, co odpowiada przybliżonej rozpuszczalności od 3 mg/L do 3000 mg/L.
Analiza wyników wskazuje, że mechanizmy interakcji między substancjami/leki zobojętniające (kwas żołądkowy) a gliklazydem nie ograniczają się jedynie do zmiany pH środowiska. W przypadku wodorotlenku glinu, pomimo braku wpływu na pH 4,5, zaobserwowano znaczące zmniejszenie przepuszczalności gliklazydu, co sugeruje tworzenie nierozpuszczalnych kompleksów chelatowych. Podobne interakcje obserwowano wcześniej w przypadku innych leków, takich jak ibuprofen, tetracykliny, penicylamina i antybiotyki chinolonowe. Z kolei w przypadku preparatów wapniowych i magnezowych, obserwowano zwiększenie przepuszczalności gliklazydu przy pH 1,2 i 4,5, co może wynikać z tworzenia rozpuszczalnych kompleksów zwiększających biodostępność leku.
Warto zauważyć, że gliklazyd jest amfifilowym związkiem posiadającym zarówno kwaśną grupę sulfonamidową (pKa 5,8), jak i zasadową alicykliczną grupę aminową (pKa 2,9). W rezultacie, gliklazyd znajduje się w minimalnie zjonizowanym stanie przy pH 4,5, co wyjaśnia jego najlepszą przepuszczalność w grupie kontrolnej przy tym pH. Przy wyższych wartościach pH grupa sulfonamidowa deprotonuje i niesie ładunek ujemny, podczas gdy przy niższych wartościach pH (pH 1,2) alicykliczna grupa aminowa przyjmuje proton i niesie ładunek dodatni.
Pacjenci z cukrzycą typu 2 przyjmujący gliklazyd wymagają szczególnego monitorowania przy jednoczesnym stosowaniu substancji/leki zobojętniające (kwas żołądkowy). Należy zwrócić uwagę na:
- Możliwe zmniejszenie skuteczności gliklazydu przy stosowaniu wodorotlenku glinu lub wodorowęglanu sodu
- Potencjalne zwiększenie działania leku przy stosowaniu preparatów wapniowo-magnezowych
- Konieczność edukacji pacjentów o możliwych interakcjach lekowych
- Potrzebę dostosowania terapii w przypadku występowania objawów ze strony przewodu pokarmowego
Czy interakcje gliklazydu z substancjami/leki zobojętniające (kwas żołądkowy) zmieniają podejście terapeutyczne?
Wyniki badania mają istotne implikacje kliniczne, ponieważ sugerują, że jednoczesne stosowanie substancji/leki zobojętniające (kwas żołądkowy) i gliklazydu może wpływać na skuteczność terapeutyczną leku przeciwcukrzycowego. W szczególności, stosowanie wodorotlenku glinu lub wodorowęglanu sodu może prowadzić do zmniejszenia biodostępności gliklazydu, potencjalnie osłabiając jego działanie hipoglikemizujące. Z drugiej strony, preparaty zawierające wapń i magnez mogą zwiększać biodostępność gliklazydu, co teoretycznie mogłoby prowadzić do nasilenia działania leku i ryzyka hipoglikemii.
Badanie to podkreśla znaczenie monitorowania pacjentów stosujących jednocześnie gliklazyd i substancji/leki zobojętniające (kwas żołądkowy), zwłaszcza w kontekście polipragmazji, która jest powszechna wśród pacjentów z cukrzycą typu 2. Według badań, pacjenci z cukrzycą częściej doświadczają objawów ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego niż osoby zdrowe, co jest związane z hiperglikemią powodującą zaburzenia aktywności mioelektrycznej żołądka i zmniejszoną motoryką żołądka, dwunastnicy i jelita czczego. Dodatkowo, neuropatia autonomiczna i mikroangiopatia, będące częstymi powikłaniami cukrzycy, mogą prowadzić do zastoju żołądkowego i zaburzeń motoryki jelita cienkiego.
Lekarze powinni być świadomi potencjalnych interakcji między substancjami/leki zobojętniające (kwas żołądkowy) a gliklazydem i odpowiednio dostosowywać terapię. Biorąc pod uwagę, że gliklazyd jest przede wszystkim wchłaniany w jelicie cienkim, zwłaszcza w dwunastnicy i jelicie czczym, najodpowiedniejszym wyborem byłyby substancje/leki zobojętniające (kwas żołądkowy), które nie zmieniają znacząco jego przepuszczalności w warunkach żołądkowych po posiłku lub jelitowych. W przeprowadzonym badaniu substancje/leki zobojętniające (kwas żołądkowy) na bazie wapnia i magnezu spełniały to kryterium, ponieważ przy pH 6,8, które odpowiada pH w jelicie cienkim, gdzie zachodzi absorpcja gliklazydu, obserwowano zmniejszenie przepuszczalności gliklazydu w obecności wodorowęglanu sodu, wodorotlenku glinu i hydrotalcytu.
Ograniczenia badania obejmują jego charakter in vitro, który nie uwzględnia złożoności procesów fizjologicznych zachodzących w ludzkim przewodzie pokarmowym, w tym wpływu mikrobioty jelitowej, która może oddziaływać z gliklazydem. Ponadto, nie przeprowadzono bezpośrednich badań potwierdzających tworzenie kompleksów między gliklazydem a jonami metali zawartymi w substancjach/leki zobojętniające (kwas żołądkowy). Konieczne są dalsze badania in vivo, aby potwierdzić kliniczne znaczenie obserwowanych interakcji.
Biorąc pod uwagę, że substancje/leki zobojętniające (kwas żołądkowy) stanowią główną klasę leków OTC stosowanych globalnie, istotne jest, aby pracownicy służby zdrowia ściśle monitorowali pacjentów stosujących polipragmazję, edukowali ich w celu zapobiegania działaniom niepożądanym i zapewniali skuteczność terapeutyczną jednocześnie stosowanych leków.
Podsumowanie
Badanie przeprowadzone z wykorzystaniem modelu PAMPA analizowało wpływ różnych substancji/leki zobojętniające (kwas żołądkowy) na przepuszczalność gliklazydu w różnych warunkach pH. Wykazano, że preparaty zawierające wapń i magnez zwiększały przepuszczalność leku w warunkach żołądkowych, podczas gdy wodorowęglan sodu i wodorotlenek glinu ją obniżały. Zaobserwowano paraboliczną zależność między pH a przepuszczalnością gliklazydu, z optymalnym zakresem pH 3-5. Badanie ujawniło, że interakcje między substancjami/leki zobojętniające (kwas żołądkowy) a gliklazydem wykraczają poza zmianę pH środowiska, sugerując możliwość tworzenia kompleksów chelatowych. Wyniki mają istotne znaczenie kliniczne, wskazując na potrzebę monitorowania pacjentów stosujących jednocześnie gliklazyd i substancji/leki zobojętniające (kwas żołądkowy), szczególnie w kontekście ryzyka zmiany skuteczności terapeutycznej leku przeciwcukrzycowego.
